L’ultima generazione di Mercedes-Benz Classe E ha rappresentato, per il marchio della Stella, una svolta dei sistemi di assistenza alla guida offerti ai propri clienti. In controtendenza rispetto ad altri concorrenti e a quanto succedeva in passato, è stata lei e non la Classe S ad introdurre l'ultima evoluzione di cruise control adattivo con controllo dello sterzo. Come nel caso della Serie 5, la Classe E è in grado di superare in maniera autonoma e anche di dialogare con altre vetture attraverso il protocollo Car to X. Oltre alla guida semi-autonoma disponibile su tutte le versioni – berlina, station wagon, coupé e cabrio – la Classe E monta anche sistemi come la frenata automatica in grado arrestare completamente la vettura fino ad una velocità di 90 km/h.