La riforma interviene in modo profondo sul Titolo V della Costituzione (dall'articolo 114 al 133) che disciplina il rapporto tra lo Stato, le Regioni, le città metropolitane e i Comuni. Innanzitutto se vince il Sì vengono cancellate, anche nella Costituzione, le Province. Inoltre, la legge costituzionale ridisegna la suddivisione della potestà legislativa tra Stato e Regioni (già oggetto del referendum costituzionale del 2001). In caso di vittoria del Sì, infatti, sparirebbero le materie concorrenti per cui attualmente sono competenti sia lo Stato che le Regioni. Dal commercio con l'estero all'istruzione, queste materie diventerebbero di competenza esclusiva dello Stato o delle Regioni, e alcune verrebbero ripartite tra i due. Inoltre, la riforma introduce la cosiddetta clausola di supremazia: se vince il Sì, su proposta del Governo la legge dello Stato potrà intervenire in materie non di sua competenza esclusiva per tutelare l'unità o l'interesse nazionale