Beutler, Hoffmann e i recettori Toll

Bruce Beutler e Jules Hoffmann nel 2007 per il premio Balzan (Ap)

L'immunità innata ha riguadagnato un ruolo centrale nella fisiologia del sistema immunitario durante gli ultimi tre decenni come conseguenza della convergenza di due linee di ricerca da cui è scaturita l'esistenza di un sistema di riconoscimento dedicato "specificamente" alle risposte immunitarie cosiddette aspecifiche. Si tratta di risposte difensive, contro agenti infettivi, evolutivamente molto antiche ma anche complesse e che coinvolgono diversi fattori dell'infiammazione.

La storia di cui sono stati protagonisti i neo premi Nobel Beutler e Hoffmann inizia nel 1975, quando si scopre che l'iniezione di endotossine batteriche o lipopolisaccaridi (LPS) batterici stimola la produzione di un fattore solubile che induce la necrosi nei tumori.

Sei anni dopo, Tony Cerami scopre che LPS inibisce l'attività di un enzima attraverso un fattore che chiamava cachectina, in quanto è in grado di indurre cachessia nei topi, cioè deperimento organico progressivo caratterizzato dal deterioramento delle funzioni metaboliche, da debolezza, anoressia e dimagramento. Grazie alla disponibilità delle tecnologie di biologia molecolare Cerami e Beutler dimostrano che la cachectina non è altro che fattore di necrosi tumorale alfa (TNF). Un fattore peraltro già studiato, nel senso che era stato scoperto nel 1968, e battezzato appunto TNF nel 1975. La scoperta di Cerami e Beutler faceva chiarezza sul mistero della linea di topi C3H-HeJ, cioè di topi selezionati geneticamente e che si dimostravano resistenti allo shock settico indotto dalle endotossine batteriche o LPS. Questi topi sono resistenti perché non hanno un tipo di recettore particolare, scoperto nei moscerini della frutta nel 1985 e chiamato recettore Toll.

Il recettore Toll del moscerino delle frutta Drosophila è stato clonato nel 1988 e i geni che lo codificano sono risultati essenziali per l'immunità innata, come ha dimostrato Jules A. Hoffmann nel 1996, provando che svolgono un ruolo essenziale nell'immunità del moscerino contro infezioni da funghi. Nel frattempo, nel 1991, si era visto che una molecola importante per l'immunità dei mammiferi, l'interleuchina 1, aveva delle caratteristiche strutturali simili al recettore Toll di Drosophila. Il primo recettore Toll umano viene descritto nel 1994 e mappato sul cromosoma 4 nel 1996. Nel 1997 Charles Janeway e Ruslan Medzhitov dimostrano che un recettore di tipo Toll stimolato artificialmente induce l'attivazione di geni che sono necessari per dare inizio alla risposta immunitaria adattativa.

Nel 1998, Bruce A. Beutler scopre che i topi che non possono rispondere a LPS hanno mutazioni che cancellano la funzione di un recettore tipo Toll (TLR4), e così si capisce, finalmente, a cosa serve questo recettore. La scoperta lo identifica, infatti, come struttura chiave per il riconoscimento di strutture molecolari caratteristiche dei microbi. Il recettore viene espresso sulle cellule che presentano l'antigene, cioè le cellule dendritiche mature. Di fatto, i recettori di tipo Toll sono in grado di riconoscere molecole ripetute, e di funzionare da "recettori per il riconoscimento di strutture" che legano e si lasciano attivare da differenti ligandi di origine microbica.

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